从 ASCO 2018 看精準医疗的实践与进展

从 ASCO 2018 看精準医疗的实践与进展

每年的 ASCO 年会是癌症医学的一大盛事,诸多癌症新药、检测、基础研究等跟癌症相关的各式各样研究会在此时发表,是学术界、产业界、投资界的关注重点。今年 ASCO 年会的主题为「Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine」,本篇也在此举列介绍精準医疗相关议题在今年 ASCO 年会的重点发表。

Grail 以大规模临床试验 CCGA  发展 cell free nucleic acids 的癌症早期诊断

Grail 公布 Circulating Cell-Free Genome Atlas(CCGA)(NCT02889978)试验部分成果。CCGA 试验为一个前瞻性观察性试验,目的在开发以血液中 cell free nucleic acids 进行早期癌症筛检的方法,受试者已超过 12,000 人,其中约有 70% 的受试者罹患癌症。在本次 ASCO 期间发表的是次群分析,囊扩 1,785 人与 20 个癌种,特异性(specificity)为 98%,敏感性(sensitivity)则视癌种与病情阶段而定。

在本次公布的 CCGA 试验数据,其中 127 名为肺癌病患,检测方法为採用 NGS 进行包含有 target sequencing、whole-genome sequencing(WGS)、whole-genome bisulfite sequencing(WGBS)。检测敏感性的部分,其中 target sequencing 法检测出 51% 的早期肺癌(stage I-IIIA)、89% 的晚期肺癌(stage IIIB-IV),WGS 法检测出 38% 的早期肺癌、87% 的晚期肺癌,而 WGBS 法检测出 41% 的早期肺癌、89% 的晚期肺癌。值得注意的是,在控制组 580 名受试者中,有 5 位被上述 3 种方法检测出疑似有罹患癌症的可能性,后续其中 2 位被进一步确诊为分别罹患卵巢癌与子宫内膜癌。

肺癌如能在早期被发现可以显着的提升存活率,现行有助于早期发现肺癌的诊断工具为低剂量电脑断层检查(low-dose computed tomography,LDCT),但因成本与仪器普及率,这项检查并没有被广泛採用,而这个CCGA试验初步证实了以 NGS 技术去检测从血液中取得的 cell free DNA 做为肺癌早期筛检的可能性,成本上更具经济效益且检测的场地限制较少,但要能被正式採用还有待以更大样本并囊扩未曾被诊断出肺癌的受试者之试验做进一步验证。

乳癌的部分,受试者数量为 410 名,试验发现,对于三阴性乳癌的检测敏感性(约在 40~60% 之间)高于其他乳癌子型,对晚期乳癌(Stage III-IV)的检测敏感性高于早期(Stage I-II),在早期 HR-/HER2+ 乳癌的敏感性约为 20~40% 之间,而早期三阴性乳癌则在 30~60% 之间,初步来看以 cell free DNA 检测有机会在早期三阴性乳癌的诊断带来效益。

Oncotype Dx Breast Recurrence Score 基因检测指引 HR+/HER2- 乳癌用药决策

Oncotype Dx Breast Recurrence Score 是一款涵盖 21 个基因的分子诊断产品,用以评估乳癌的复发风险。在 TAILORx 试验(NCT00310180),美国国家卫生研究院(NCI)以该产品将乳癌病患依照复发风险分群(0-100 分),低风险族群(0-10 分)仅给予贺尔蒙疗法,高风险族群(26 分以上)给予贺尔蒙疗法合併化疗的治疗方式,而本次试验重点则是在中度风险族群(11-15 分),这族群被随机分派接受荷尔蒙疗法(ET 组)或贺尔疗法合併化学疗法(CET 组),主要试验终点为无侵袭性疾病存活比例(invasive disease-free survival,IDFS)。

从试验结果来看,经治疗 5 年后、9 年后,ET 组与 CET 组的 IDFS(5y:92.8% vs. 93.1%;9y:83.3% vs. 84.3%)、整体存活比率(OS rate)(5y:98% vs. 98.1%;9y:93.9% vs. 93.8%)、无复发比率(5y:96.9% vs. 97%;9y:92.2% vs. 92.9%)均无统计显着差异。

TAILORx 试验收案量高达 10,273 名,可以说是最大受试族群量纪录的乳癌临床试验之一,主要目的为解决荷尔蒙疗法对 HR+/HER2- 乳癌病患的治疗,是否不劣于荷尔蒙疗法合併化学疗法这个在临床圈的疑问。试验结果清楚的表明在中度复发风险的 HR+/HER2- 乳癌病患族群,并无受益于化学疗法,这个试验结果也被预期将会造成临床实务的改变。

MSI-H 与 Lynch 综合症关係新发现,可能改变 Lynch 综合症的筛检方式

Microsatellite unstable((MSI-H)/ DNA mismatch repair deficient(MMR-D)这种基因异常已知会出现在许多实体肿瘤,而对该类基因异常的诊断,更可以做为 Keytruda 处方决策的依据。

在本次 ASCO 年会公布一试验数据,该试验由 MSKCC 所赞助,收案病患数量为 15,045 名,超过 50 种癌种。试验结果显示,MSI 不稳定性在癌症的分布,Microsatellite stable(MSS)占 93.2%、MSI-Indeterminate((MSI-I)占 4.6%、MSI-H 占 2.2%,其中 MSI-I / MSI-H 中有 25% 为大肠直肠癌 / 子宫内膜癌,另外在仅 66 名患有 Lynch 综合症(Lynch syndrome,LS)的受试者中发现有 50% 有 MSI-I / MSI-H 特徵者其癌症种类为间皮瘤、软组织肉瘤、肾上腺皮质癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢生殖细胞癌,然这些癌症在过往甚少被和 LS 所连结。

从本试验结果来看,LS 与癌症之间的关联性比先前所知道的複杂,然而依现今临床标準仅能有约 40% 的 MSI-H / MMR-D 且非属于大肠直肠癌 / 子宫内膜癌的 LS 能够获得检测,因此本研究结论也建议对于 MSI-H / MMR-D 的癌症应全面筛检是否有罹患 LS。

AVENIO ctDNA Surveillance 开发癌症预后评估的应用

AVENIO ctDNA Surveillance 是一款以 NGS 定序为基础用以检测 197 个基因的产品,在本次 ASCO 年会,发表了数个关于该产品之研究成果,是以该产品去检测 ctDNA,採样时间点为第一次治疗前、第一次治疗后、第二次治疗后,去计算等位基因频率(allele frequency,AF)并进行体基因突变定量,称之为 mutant molecules per milliliter-of-plasma(MMPM),并以此去评估患者预后与治疗成效。

本试验收案对象为小细胞肺癌晚期(stage IIIb/IV)受试者 72 名(stage IV 为 56 名)以及移转性腺癌受试者 106 名。试验设计为以 MMPM 或 AF 将受试者分成高低两族群,结果来看,MMPM 较低的组别或 AF 较低的组别,其整体存活期 OS 与疾病无恶化存活期 PFS 均有较佳倾向,有无统计显着性则视各组别而定。此外,经治疗后 MMPM 持续降低的组别,OS 与 PFS 也有较佳倾向。

这个试验显示出 AVENIO ctDNA Surveillance 以其 197 个基因的检测所得到的 MPMM 或 AF 的定量,有机会做为晚期线癌或小细胞肺癌病患预后或治疗效果的评估。

Loxo Oncology 的 Loxo-292 锁定 RET 基因变异的癌症

ASCO 年会是癌症新药临床数据发表的重要舞台,今年同样发表多款药品治疗效果与基因表现关係的研究,包含 Imfinzi 对 PD-L1 表现量高于 25% 的晚期泌尿上皮细胞癌有更佳的治疗效果、Keytruda 对 PD-L1 表现量高于 50% 的晚期非小细胞肺癌治疗效果优于化疗等。

Loxo Oncology 最知名的开发中新药为 larotrectinib,有机会成为继 Keytruda 之后被美国 FDA 核准的第二款组织未定性(Tissue-agnostic)癌症药物。Loxo Oncology 在本次 ASCO 年会公布另一款新药 Loxo-292 的试验成果。

Loxo-292 临床一期试验(LIBRETTO-001 / NCT03157128),收纳了包含 RET(rearranged during transfection)fusion 阳性表现的非小细胞肺癌、甲状腺癌、胰脏癌与 RET mutant 髓质甲状腺癌(medullary thyroid cancer,MTC),共 82 名受试者。根据所揭露结果显示,针对 RET fusion 阳性表现癌症的整体反应率(overall response rate,ORR)可达 77%,而 RET mutant MTC 的 ORR 为 45%。

从本次试验的数据来看,Loxo-292 有治疗 RET 基因变异癌症的潜力,即便病患曾经接受过化疗、标靶药物或免疫疗法治疗,甚至已远端移转至脑部,而 RET 基因变异与否与变异型态则是透过检测 cfDNA 得知。

TrendForce 研究副理刘适宁表示,精準医疗在近年蔚为潮流,但要能够实现精準医疗并非仅喊喊口号,精準医疗是一个渐进的过程,并非一蹴可及,当中涉及生物标记的发现、检测方法的建立、生物标记验证与病患族群分群、新疗法或老药新用的开发、临床验证,需要集结众多生技医疗领域厂商的投入以及公、私部门庞大的投资。从 2018 ASCO 年会可以清楚的看到诸多厂商与研究机构正一步步踏实的将「精準医疗」逐渐实践出来。